皮膚外用制劑是一類(lèi)作用于皮膚發(fā)揮局部或全身治療作用的制劑，劑型包括軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑、散劑、水劑及洗劑等。在藥學(xué)領(lǐng)域，可以應(yīng)用流變學(xué)理論對(duì)皮膚外用制劑（如軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑等）的劑型設(shè)計(jì)、處方組成、工藝參數(shù)、質(zhì)量控制、貯藏、使用、安全性、有效性等進(jìn)行評(píng)價(jià)，并具有一定的指導(dǎo)作用。例如，皮膚外用制劑的流變學(xué)性質(zhì)會(huì)影響其從瓶狀或管狀容器中的擠出行為，產(chǎn)品在皮膚上的鋪展性和黏附性，以及藥物從基質(zhì)中的釋放等，進(jìn)而影響產(chǎn)品的有效性和安全性。

近年來(lái)，我國(guó)愈加重視皮膚外用制劑的流變學(xué)研究，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局最新頒布的《中華人民共和國(guó)藥典》（2020年版）四部中收錄了黏度的測(cè)定方法。此外，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心于2018年7月1日頒布的《新注冊(cè)分類(lèi)的皮膚外用仿制藥的技術(shù)評(píng)價(jià)要求（征求意見(jiàn)稿）》明確要求，需將皮膚外用制劑的流變特性作為制劑的關(guān)鍵質(zhì)量屬性進(jìn)行相應(yīng)研究。流變學(xué)性質(zhì)研究方法主要分為穩(wěn)態(tài)流變學(xué)研究和動(dòng)態(tài)流變學(xué)研究，通過(guò)兩種方法的有機(jī)結(jié)合，可以充分剖析制劑的流變學(xué)性質(zhì)。下面我們首先介紹一下皮膚外用制劑的穩(wěn)態(tài)流變學(xué)研究，同時(shí)也介紹一下上海保圣RH-30流變儀在皮膚外用制劑穩(wěn)態(tài)流變學(xué)研究中的應(yīng)用。

1.穩(wěn)態(tài)流變學(xué)研究

穩(wěn)態(tài)測(cè)試是在恒定的剪切速率下，觀察黏度或應(yīng)力隨時(shí)間的變化。對(duì)樣品進(jìn)行穩(wěn)態(tài)流變學(xué)研究，可以獲得流變曲線(xiàn)、屈服應(yīng)力、觸變性和蠕變性等流變學(xué)特征，這些參數(shù)均可作為制劑的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，指導(dǎo)制劑的開(kāi)發(fā)。我們用上海保圣RH-30流變儀來(lái)表征皮膚外用制劑的流變學(xué)特性。

1.1流變曲線(xiàn)

流變曲線(xiàn)是指流體的剪切應(yīng)力與剪切速率之間的關(guān)系曲線(xiàn)，可以通過(guò)公式?? = ?????來(lái)描述，其中，τ為剪切應(yīng)力；γ為剪切速率；η為黏度，可通過(guò)流變曲線(xiàn)的斜率獲得。根據(jù)流變曲線(xiàn)，可以得到流體的黏度隨剪切速率的變化。當(dāng)流體受到剪切作用時(shí)，可以根據(jù)剪切應(yīng)力隨剪切速率的變化趨勢(shì)來(lái)判斷流體的類(lèi)型，其中，隨著剪切速率的增大，牛頓流體的剪切應(yīng)力呈線(xiàn)性增大，其黏度保持不變；假塑性流體的剪切應(yīng)力逐漸減小，其黏度也隨之降低；脹塑性流體的剪切應(yīng)力逐漸增大，其黏度也隨之升高。

皮膚外用制劑通常表現(xiàn)出非牛頓性，高剪切力的作用會(huì)導(dǎo)致黏度的降低，便于在皮膚表面的鋪展，制劑的鋪展性直接與患者在使用過(guò)程中的直觀感受及治療順從性相關(guān)。使用錐板型流變儀測(cè)定了鹽酸金霉素眼膏的流變曲線(xiàn)，發(fā)現(xiàn)眼膏劑的黏度隨剪切速率的增加而顯著減小，表明此產(chǎn)品為剪切變稀的假塑性非牛頓流體。研究丹皮酚凝膠的流變學(xué)性質(zhì)，發(fā)現(xiàn)其黏度隨剪切速率的增加而減小，為剪切變稀的非牛頓假塑性流體，這種性質(zhì)有利于凝膠在鼻腔的剪切作用下保持低黏度狀態(tài)，增加流動(dòng)性，從而使凝膠到達(dá)更深的嗅覺(jué)區(qū)，更好地發(fā)揮藥效。另外，采用合適的數(shù)學(xué)模型對(duì)流變曲線(xiàn)進(jìn)行擬合，可得到制劑的屈服應(yīng)力、零剪切黏度、無(wú)限剪切黏度等參數(shù)，進(jìn)一步表征流變行為。

1.2屈服應(yīng)力

屈服應(yīng)力是表征樣品開(kāi)始流動(dòng)或停止流動(dòng)的臨界應(yīng)力，可用于評(píng)估皮膚外用制劑在使用過(guò)程中的鋪展性以及產(chǎn)品灌裝時(shí)的易實(shí)現(xiàn)性。反映屈服應(yīng)力的數(shù)值為屈服值，它在微觀上反映粒子在三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中的相互作用力，研究睪酮透皮凝膠處方對(duì)屈服應(yīng)力的影響，研究發(fā)現(xiàn)卡波姆用量增加會(huì)導(dǎo)致用于中和的羧基和鈉離子的比率增加，并形成卡波姆間隙，卡波姆的溶脹作用使間隙彼此壓緊，使得處于間隙之間部分的剛性逐漸增強(qiáng)，導(dǎo)致凝膠屈服應(yīng)力的增大；氫氧化鈉含量升高，會(huì)引發(fā)滲透壓的不平衡和較強(qiáng)的靜電相互作用，這兩種作用均會(huì)使得卡波姆間隙相互擠壓，導(dǎo)致屈服應(yīng)力增大。研究羥丙基甲基纖維素（HPMC）對(duì)石蠟油乳液性質(zhì)的影響，發(fā)現(xiàn)隨乳液中HPMC濃度的升高，屈服應(yīng)力逐漸增大。屈服應(yīng)力較高時(shí)，在一定的剪切力作用下，乳滴不易朝剪切流動(dòng)方向移動(dòng)，且不易破裂，具有良好的穩(wěn)定性。

1.3 觸變性

觸變性是指體系在攪動(dòng)或其他機(jī)械作用下，分散體系的黏度或剪切應(yīng)力隨時(shí)間變化的一種流變學(xué)現(xiàn)象。對(duì)于乳膏等皮膚外用制劑，觸變性越大，表明樣品從半固體變?yōu)榱黧w后，恢復(fù)成原狀態(tài)的能力越大，其阻止沉淀發(fā)生的能力越強(qiáng)，制劑就越穩(wěn)定。一般來(lái)說(shuō)，皮膚外用制劑在使用過(guò)程中會(huì)經(jīng)受反復(fù)的擠壓操作，為保證制劑具有良好的物理穩(wěn)定性，需通過(guò)觸變性來(lái)判斷微觀結(jié)構(gòu)的恢復(fù)程度，從而保證其藥效。因此，觸變性是皮膚外用制劑穩(wěn)定性的重要評(píng)價(jià)指標(biāo)。發(fā)現(xiàn)有些分散體系的黏度隨剪切時(shí)間的延長(zhǎng)而降低，靜止后又恢復(fù)，即具有時(shí)間因素的剪切變稀現(xiàn)象，稱(chēng)為正觸變性。反之，如果分散體系的黏度隨剪切時(shí)間的延長(zhǎng)而增加，即具有時(shí)間因素的剪切變稠現(xiàn)象，稱(chēng)為負(fù)觸變性，或震凝性。觸變性可反映體系在一定外力下內(nèi)部結(jié)構(gòu)的變化，一般來(lái)說(shuō)，正觸變性表明在外力作用下體系內(nèi)某種結(jié)構(gòu)的破壞速率大于其恢復(fù)速率，使得制劑在快速剪切時(shí)，黏度迅速降低，便于在患處的均勻涂抹；且在停止剪切后，制劑在短時(shí)間內(nèi)即可恢復(fù)至原有黏度，利于制劑在用藥部位的長(zhǎng)時(shí)間黏附，減少藥物的使用次數(shù)；而發(fā)生震凝效應(yīng)時(shí)，體系內(nèi)部形成了某種新的結(jié)構(gòu)，此性質(zhì)導(dǎo)致制劑在快速剪切時(shí)，黏度迅速增大，產(chǎn)生結(jié)塊現(xiàn)象，導(dǎo)致涂抹困難，難以達(dá)到預(yù)期的治療效果，降低患者的順應(yīng)性。發(fā)現(xiàn)不同冷卻速度制備的乳膏，其觸變性存在顯著差異；冷卻速率為2.25 ℃/min和1.74 ℃/min的乳膏呈正觸變性，而0.89 ℃/min和0.18 ℃/min的乳膏呈負(fù)觸變性，此種性質(zhì)的乳膏更適用于皮膚外用。

通常采用“振蕩-旋轉(zhuǎn)-振蕩"3段測(cè)試法測(cè)定樣品的觸變性，也稱(chēng)為ORO測(cè)試，即第一步，使用線(xiàn)性黏彈區(qū)內(nèi)的低應(yīng)變值進(jìn)行極低剪切的振蕩測(cè)試，以模擬靜態(tài)特性；第二步，使用高剪切速率進(jìn)行強(qiáng)烈剪切的旋轉(zhuǎn)測(cè)試，以模擬使用期間樣品的結(jié)構(gòu)分解；第三步，使用與第一步測(cè)量段相同的線(xiàn)性黏彈區(qū)的低應(yīng)變值，以模擬靜態(tài)時(shí)的結(jié)構(gòu)恢復(fù)。在兩個(gè)進(jìn)行振蕩的測(cè)量段中，使用相同的角頻率進(jìn)行測(cè)試。在三段法測(cè)試觸變性的研究中，恢復(fù)后形成的體系結(jié)構(gòu)與原體系可能不同，即在流變學(xué)曲線(xiàn)中表現(xiàn)為剪切速率上升和降低前后，曲線(xiàn)并不重合，形成觸變環(huán)，其面積越大，表明觸變性越大。研究不同類(lèi)型的眼用制劑，發(fā)現(xiàn)其均具有較強(qiáng)觸變性，表現(xiàn)為在低剪切時(shí)具有較高黏度，在高剪切時(shí)黏度較低，隨后恢復(fù)低剪切時(shí)，黏度也隨之恢復(fù)。這種流變學(xué)性質(zhì)將有助于產(chǎn)品的使用，剛滴入眼睛時(shí)，眼瞼的快速剪切使產(chǎn)品的黏度降低，有利于制劑的充分涂布；當(dāng)眼瞼停止剪切時(shí)，產(chǎn)品的黏度逐漸恢復(fù)，保證藥物的長(zhǎng)時(shí)間停留，利于更好地發(fā)揮藥效。

描述觸變性流體的流變行為時(shí)，可以選擇適當(dāng)?shù)谋緲?gòu)模型。本構(gòu)模型是表示流體本構(gòu)關(guān)系的物理模型，本構(gòu)關(guān)系可以將描述連續(xù)介質(zhì)變形的參量與描述內(nèi)力的參量相聯(lián)系，是流體宏觀力學(xué)性能的綜合反映。不同類(lèi)型流體的觸變性可以不同的本構(gòu)模型來(lái)描述：（1）對(duì)于無(wú)彈性、無(wú)屈服應(yīng)力的流體，可用Moore模型、冪率模型和Cross模型來(lái)表征其觸變行為；（2）具有屈服應(yīng)力流體的觸變行為可用Worrall-Tuliani模型、雙線(xiàn)性模型和冪率模型來(lái)表征其觸變行為；（3）對(duì)于同時(shí)具有黏彈性和觸變性行為的流體，可以采用結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)模型、Quemada模型來(lái)表征其觸變行為。測(cè)定了Salep和Balangu樣品的剪切應(yīng)力-剪切速率曲線(xiàn)，使用二階結(jié)構(gòu)動(dòng)力學(xué)模型、Weltman模型、一階應(yīng)力衰減模型來(lái)描述觸變性，經(jīng)擬合程度（R2）對(duì)比，最終選用具有非零穩(wěn)態(tài)應(yīng)力的一階應(yīng)力衰減模型（R2>0.96），通過(guò)此模型可得到屈服應(yīng)力、平衡應(yīng)力等參數(shù)，以此進(jìn)一步優(yōu)化處方和制備方法。

1.4 蠕變

蠕變是指對(duì)物質(zhì)附加一定應(yīng)力時(shí)，其隨著時(shí)間變化表現(xiàn)為一定的伸展性或形變，是材料的緩慢變形。只要所施加的應(yīng)力與相應(yīng)應(yīng)變成一定的比例，黏彈性的相關(guān)理論——Boltzmann 疊加原理就可以應(yīng)用于蠕變實(shí)驗(yàn)中。它是測(cè)試皮膚外用制劑黏彈性最為簡(jiǎn)便的方法之一。皮膚外用制劑的蠕變曲線(xiàn)通?？煞譃?個(gè)區(qū)域：（1）瞬時(shí)彈性區(qū)域，代表一級(jí)結(jié)構(gòu)鍵的彈性拉伸；（2）彎曲的黏彈性區(qū)，表示由于二級(jí)鍵的斷裂和重整以及黏性流動(dòng)而產(chǎn)生的晶體或液滴的取向，所有鍵都不會(huì)以相同的速率斷裂和重整，并且將存在較寬范圍的延遲時(shí)間（即黏度與彈性之比）；（3）應(yīng)力消除后，應(yīng)變的響應(yīng)稱(chēng)為恢復(fù)曲線(xiàn)，瞬時(shí)彈性區(qū)域和黏彈性區(qū)域分別全部或部分恢復(fù)，黏性區(qū)域無(wú)法恢復(fù)。

樣品的“蠕變-恢復(fù)"特性測(cè)定分兩步完成，首先保持應(yīng)力恒定，隨時(shí)間的變化，逐漸改變應(yīng)變，這一步驟稱(chēng)為蠕變；隨后將應(yīng)力全部或部分解除，觀察已發(fā)生的應(yīng)變隨時(shí)間的變化，這一步驟為恢復(fù)。“蠕變-恢復(fù)"測(cè)試可以反映低速下產(chǎn)品的黏彈性特征，零黏度應(yīng)力測(cè)定可以反映產(chǎn)品的儲(chǔ)存穩(wěn)定性和剪切后結(jié)構(gòu)的可恢復(fù)性。其中，變形量越低，表明分散體系越穩(wěn)定；如果樣品在短時(shí)間內(nèi)表現(xiàn)出較大的形變，表明產(chǎn)品的彈性較好；在測(cè)定中的變形量較小，表明產(chǎn)品的穩(wěn)定性更佳。研究不同處方的西托醇乳膏的蠕變性質(zhì)，發(fā)現(xiàn)其蠕變行為差異較大，且不同貯存時(shí)間的各處方的蠕變行為也表現(xiàn)出較大差異，因此可將蠕變行為作為處方篩選的重要依據(jù)，研究不同類(lèi)型表面活性劑（如脫水山梨糖醇單酯、脫水山梨糖醇單月桂酸酯、單棕櫚酸酯、單硬脂酸酯和單油酸酯等）對(duì)乳膏性質(zhì)的影響，測(cè)定了不同處方乳膏的流變性質(zhì)，并使用 Burger 模型和 Maxwell 模型對(duì)蠕變測(cè)定結(jié)果進(jìn)行分析，結(jié)果顯示表面活性劑的雙鍵結(jié)構(gòu)可能會(huì)降低乳膏的彈性，且隨表面活性劑烷基鏈的增長(zhǎng)和用量的增加，乳膏的彈性增加，其穩(wěn)定性也更好。